Η φαρμακευτική χρήση των κανναβινοειδών και η παραγωγή τους μέσω συνθετικής βιολογίας.

Από την Καλλιόπη Μπαριτάκη


Τα κανναβινοειδή αποτελούν ψυχότροπες ουσίες, οι οποίες εντοπίζονται στο φυτό της κάνναβης και η κατανάλωσή τους ενεργοποιεί το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, το οποίο θεωρείται ότι ρυθμίζει τον ομοιοστατικό μηχανισμό. Η ομοιόσταση είναι η ικανότητα του ανθρώπινου οργανισμού να διατηρεί σταθερές τις συνθήκες του εσωτερικού του περιβάλλοντος, παρά τις εξωτερικές μεταβολές. Εκτός αυτού, τα κανναβινοειδή έχουν και φαρμακολογικές επιδράσεις, όπως η ικανότητα τους να δρουν ως αντικαρκινικοί παράγοντες, καθώς και η συμμετοχή τους σε βιοχημικά μονοπάτια που σχετίζονται με τον διαβήτη. Πρόσφατα, βιολόγοι από το πανεπιστήμιο του Berkeley δημιούργησαν ένα ενζυμικό σύστημα, το οποίο μετατρέπει την ζάχαρη σε κανναβινοειδή με τη βοήθεια ζυμών.


Τα κανναβινοειδή χαρακτηρίζονται ως “χημικοί αγγελιοφόροι” μιας και μεταβιβάζουν σήματα στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα και διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: τα ενδοκανναβινοειδή και τα εξωκανναβινοειδή. Στην πρώτη κατηγορία περιλαμβάνονται χημικές ουσίες που παράγονται φυσικά στο ανθρώπινο σώμα και αποτελούν νευροδιαβιβαστές βραχείας διάρκειας, ενώ στη δεύτερη, είναι ενώσεις που εντοπίζονται κυρίως σε φυτά και έχουν πιο έντονη δράση. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα αποτελείται από δύο υποδοχείς, τους CB1 και CB2. Κάθε υποδοχέας αποκρίνεται σε διαφορετικά κανναβινοειδή, ωστόσο υπάρχουν κι ορισμένα που αλληλεπιδρούν και στους δύο. Όταν ένας υποδοχέας ενεργοποιηθεί από ένα κανναβινοειδές, είναι δυνατή η ρύθμιση διαφόρων λειτουργιών στον οργανισμό, όπως είναι η όρεξη, η διάθεση, ο ύπνος, η καρδιαγγειακή λειτουργία κλπ. Μάλιστα, έχει παρατηρηθεί ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σχετίζεται και με την αντιμετώπιση ασθενειών. Ωστόσο, τα ενδοκανναβινοειδή παράγονται και ενεργοποιούν το σύστημα μόνο όταν υπάρχει ανάγκη. Αντιθέτως, με την κατανάλωση εξωγενών κανναβινοειδών, το σύστημα ενεργοποιείται πιο έντονα και για μεγαλύτερη διάρκεια, χωρίς να υπάρχει ανάγκη. Παράλληλα, με την πάροδο του χρόνου, ο οργανισμός συνηθίζει στην πρόσληψη των συγκεκριμένων ουσιών και αναζητεί ολοένα περισσότερες ποσότητες, έως ότου να καταστούν αυτές δηλητηριώδεις για τον άνθρωπο και να επιφέρουν τον θάνατο.


Τα κανναβινοειδή παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την φαρμακολογία εξαιτίας της επίδρασης που έχουν στον ανθρώπινο οργανισμό. Ειδικότερα, μπορούν να συμβάλλουν στην εξασθένηση της ναυτίας μετά την εφαρμογή χημειοθεραπείας, στην τόνωση της όρεξης σε ασθενείς με AIDS, στη μείωση του αισθήματος κούρασης και του πόνου. Μάλιστα, δύο σημαντικά πλεονεκτήματα που παρουσιάζουν είναι η υψηλή διαλυτότητα τους, που τους επιτρέπει να κατανέμονται σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, με την πρόσληψη μικρών δόσεων και η χαμηλή τους τοξικότητα. Δύο ουσίες που μελετούν

επίμονα οι επιστήμονες λόγω των προοπτικών που παρουσιάζουν, είναι η τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και η κανναβιδιόλη (CBD). Η πρώτη ένωση, THC, είναι η κύρια ψυχοτρόπος ουσία που περιλαμβάνεται στο φυτό της κάνναβης και χρησιμοποιείται από τους χρήστες για “ψυχαγωγικούς” σκοπούς και προκαλεί πολλές αντιπαραθέσεις εξαιτίας των επιπτώσεων που έχει στη μνήμη και την αντίληψη του ατόμου. Ωστόσο, οι θεραπευτικές της ιδιότητες είναι πολλές, με σημαντικότερες την χρήση της για τη θεραπεία ασθενειών που περιλαμβάνουν μυϊκή ακαμψία, όπως η νόσος του Πάρκινσον, για την αντιμετώπιση χρόνιου πόνου που προκύπτει από διαφορετικές παθήσεις, κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και ως αντικαρκινική θεραπεία. Η δεύτερη ουσία, CBD, είναι ένα μη ψυχοτρόπο κανναβινοειδές και έχει αντιψυχωτικές δράσεις, δηλαδή λειτουργεί ακριβώς με τον αντίθετο τρόπο από την THC. Μάλιστα, πολλές έρευνες υποστηρίζουν ότι η CBD δρα για την ελάττωση των τοξικών επιδράσεων της THC, όπως προβλήματα μνήμης και παράνοια. Κάποιες φαρμακολογικές ιδιότητες που εμφανίζει η κανναβιδιόλη είναι η αντιφλεγμονώδης, αντιψυχωτική και αντιεπιληπτική δράση της, η αντιμετώπιση του άγχους και της κατάθλιψης και η ρύθμιση της παχυσαρκίας. Ιδιαιτέρως σημαντική κρίνεται η δυνατότητά της να χρησιμοποιηθεί ως αντικαρκινικός παράγοντας.


Ωστόσο, μέχρι στιγμής, η καλλιέργεια της κάνναβης είναι ιδιαιτέρως ενεργοβόρα και προκαλεί περιβαλλοντικά προβλήματα. Συγκεκριμένα, οι υδάτινοι αποδέκτες που βρίσκονται κοντά σε χωράφια καλλιέργειας της κάνναβης, έχουν μολυνθεί από φυτοφάρμακα και λιπάσματα, ενώ παράλληλα έχει μειωθεί σημαντικά η στάθμη τους αφού τα φυτά της μαριχουάνας καταναλώνουν πολύ νερό. Επιπλέον, η εσωτερική καλλιέργεια με φωτισμό και ανεμιστήρες εξαερισμού απαιτεί πολλή ενέργεια, αντιπροσωπεύοντας ένα αυξανόμενο ποσοστό ετήσιας κατανάλωσης ενέργειας. Σύμφωνα με μελέτες, η βιομηχανία κάνναβης της Καλιφόρνιας αντιπροσωπεύει το 3% της χρήσης ηλεκτρικής ενέργειας. Οι φαρμακολογικές δράσεις, λοιπόν, και τα προβλήματα στην καλλιέργεια της κάνναβης οδήγησαν τους επιστήμονες στην ανάπτυξη νέων τεχνικών για την παραγωγή κανναβινοειδών.


Βιολόγοι από το πανεπιστήμιο του Berkeley δημιούργησαν μία νέα μέθοδο για την παραγωγή κανναβινοειδών από ζυμομύκητες. Συγκεκριμένα, πρότειναν ένα δίκτυο, το οποίο μετατρέπει τη ζάχαρη σε κανναβινοειδή, όπως το THC και το CBD, καθώς και νέες μορφές. Η μετατροπή της ζύμης σε κατάλληλο μέσο για την αξιοποίηση της ζάχαρης σε άλλες χημικές ουσίες, πέρα από την αλκοόλη, προϋποθέτει την εισαγωγή περισσότερων από δώδεκα γονιδίων, καθώς και άλλων ενζύμων για την παραγωγή των κατάλληλων προϊόντων. Κρίσιμο βήμα στη μέθοδο αυτή ήταν η παραγωγή του κανναβιγεργικού οξέος (CBGA), το οποίο αποτελεί την πρόδρομη μορφή όλων των κανναβινοειδών. Το CBGA και τα παράγωγα του, THCA και CBDA, μετατρέπονται εύκολα σε CBG, THC και CBD όταν εκτίθενται σε φως και θερμότητα. Το πρόβλημα που αντιμετώπισαν οι ερευνητές ήταν ότι το ένζυμο CsPT4 που συμμετέχει στην παραγωγή του CBGA, δεν ήταν ενεργό στη ζύμη.


Ως εκ τούτου, οι επιστήμονες επέλεξαν να απομονώσουν από το ίδιο το φυτό ένα δεύτερο ένζυμο (prenyl transferase), το οποίο εκτελεί την ίδια διεργασία κι επιπλέον μπορεί να λειτουργήσει στο ζυμομύκητα. Με αυτόν τον τρόπο, κατάφεραν να συνθέσουν CBGA κι έπειτα, με την προσθήκη μερικών ακόμα ενζύμων, δημιούργησαν THCA και CBDA (σε συγκεντρώσεις 2.3 mg l−1 και 4.2 µg l−1 αντίστοιχα). Παρόλο που, τα προϊόντα που παράγει η ζύμη είναι κυρίως THC και CBD, είναι δυνατή η παραγωγή δύο άλλων φυσικών κανναβινοειδών, των CBDV (κανναβιδιβαρίνη) και THCV (τετραϋδροκανναβιβαρίνη), τα αποτελέσματα των οποίων είναι υπό εξέταση.




Πέρα από την παραγωγή κανναβινοειδών από ζυμομύκητες, μία γερμανική, φαρμακευτική εταιρεία με την ονομασία Farmako, κατοχύρωσε πρόσφατα δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για μια διαδικασία κατά την οποία το γενετικά τροποποιημένο βακτήριο tequila, παράγει μια σειρά βιοσυνθετικών κανναβινοειδών. Μάλιστα, όπως ισχυρίζεται η συγκεκριμένη εταιρεία, με αυτή τη μέθοδο είναι δυνατή η μείωση του κόστους σύνθεσης κανναβινοειδών κατά χίλιες φορές. Το βακτήριο Zymomonas cannabinoidis, το οποίο αποτελεί μια γενετική έκδοση του Zymomonas mobilis, που χρησιμοποιείται για την παραγωγή τεκίλας, μπορεί να παράξει κανναβινοειδή με την αφαίρεση ενός γονιδίου από το βακτηριακό γονιδίωμα. Παράλληλα, η χρήση βακτηρίων αντί ζύμης, θα μπορούσε να καταστήσει πολύ πιο εύκολη τη διαδικασία εξαγωγής κανναβινοειδών σε βιομηχανική κλίμακα, καθώς τα βακτηρίδια απελευθερώνουν απευθείας τα προϊόντα, χωρίς να απαιτείται η διάσπασή τους, όπως στην περίπτωση των ζυμομυκήτων.


Τα κανναβινοειδή, λοιπόν, πέρα από την ψυχοτρόπο δράση, που ορισμένα διαθέτουν, μπορούν να αξιοποιηθούν για την αντιμετώπιση διαφόρων καταστάσεων που διαταράσουν την φυσιολογική λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού. Για το λόγο αυτό, οι επιστήμονες αναζήτησαν νέες μεθόδους παραγωγής, οι οποίες δίνουν τη δυνατότητα σύνθεσης μεγάλων ποσοτήτων κανναβινοειδών, σε αντίθεση με εκείνες που μπορούν να εξαχθούν από το φυτό της κάνναβης. Επομένως, είναι εφικτή η αξιοποίησή τους για φαρμακολογικές δράσεις, αλλά και η πιο ενδελεχής μελέτη τους για την εύρεση νέων ιδιοτήτων.




Η Καλλιόπη Μπαριτάκη είναι πεμπτοετής φοιτήτρια στην σχολή Χημικών Μηχανικών ΕΜΠ. Το διάστημα αυτό, ασχολείται με την εκπόνηση της διπλωματικής της εργασίας στον τομέα της βιοτεχνολογίας. Τα τελευταία τέσσερα χρόνια ασχολείται ενεργά με τον εθελοντισμό. Οι αρμοδιότητες που έχει αναλάβει εντός των εθελοντικών οργανισμών περιλαμβάνουν την συγγραφή επιστημονικών και μη άρθρων, την παρουσίαση πειραμάτων και τον συντονισμό της ομάδας των Logistics στα πλαίσια της διοργάνωσης της διημερίδας καριέρας, Job Fair Athens.

1/9